| 1) 파킨슨병 관련 유전자 생체기능 및 병리기전 규명 |
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| 파킨슨병은 뇌 흑질 (substantia nigra)의 도파민성 신경세포가 사멸하여 운동신경의 조절이 더 이상 불가능해지는 퇴행성 신경질환으로, 증상을 한시적으로 억제하는 치료제는 있으나 도파민성 신경세포의 사멸을 막는 근본적인 치료법은 전무한 상황입니다. 최근 결손 시 파킨슨병을 유발하는 유전자들이 발견되면서 이를 활용한 파킨슨병 병리 분자기전 규명 및 치료책 개발이 활발하게 진행되고 있습니다. 공교롭게도 대부분의 파킨슨병 유전자들을 조작한 생쥐모델 들은 운동기능 이상 및 도파민성 신경세포 사멸 등 파킨슨병 증상을 보이지 않고, 오히려 초파리 모델이 파킨슨병 환자와 같은 증상을 보여 파킨슨병 유전자들의 생체기능과 이들이 파킨슨병을 일으키는 분자기전은 주로 초파리 모델을 통해 밝혀지고 있습니다.
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| 그림 1. 파킨슨병 초파리모델의 도파민성 신경세포사멸 억제 |
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| 우리 연구실에서는 PINK1, parkin, DJ-1 등의 파킨슨병 유전자가 결손된 파킨슨병 초파리 모델을 통해 이 유전자 들이 세포에 에너지를 공급하는 세포소기관인 미토콘드리아의 항상성 (homeostasis)을 유지하여 외부 스트레스로부터 도파민성 신경세포를 보호함을 밝히고 그 분자기전을 규명하고 있습니다. 이러한 연구 결과 들을 국제 유수 학술지인 Journal of Biological Chemistry와 JCR 유전학 분야 상위 10% 학술지인 PLOS Genetics에 발표하였고, 현재 파킨슨병의 새로운 병리기전을 밝히고 이를 활용한 치료제 후보물질을 개발하는데 주력하고 있습니다. |
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| 2) Charpcot-Marie-Tooth type 2 (CMT2) 모델동물 제작과 질병 증상 정상화 기법 개발 |
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| CMT2는 미토콘드리아 항상성 조절관련 유전자들의 돌연변이를 통해 발병하는 말초신경 질환으로 말초신경이 종아리 부위부터 퇴화하기 시작하고 점점 신경퇴화가 다리 위쪽으로 진행되면서 다리의 감각 및 운동기능이 상실됩니다. 현재 CMT2를 유발하는 돌연변이 유전자 90여종이 발견되었으나 아직 효과적인 치료법은 개발되지 못하였습니다. 환자에서 발견된 돌연변이 유전자를 생쥐에 도입하여 CMT2 모델을 제작하고는 있지만, 생쥐에서 환자의 증상을 재현하는 데는 1년 이상의 시간이 걸려 연구의 진행이 대단히 늦은 상황입니다. |
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| 그림 2. CMT2 모델초파리의 운동기능 상실 |
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| 따라서 우리 연구실에서 환자의 돌연변이 유전자를 도입한 CMT2 모델 초파리를 개발한 결과 초파리 모델은 2주일 내로 환자와 같은 운동기능 상실을 보였고, 생쥐모델과 인간 세포주에서 보고된 분자병리기전이 초파리에서도 그대로 관찰되어 CMT2 관련연구에 돌파구를 뚫을 수 있는 신속하고 강력한 모델동물을 개발하는데 성공하였습니다. 현재 CMT연구의 최고 권위자인 삼성서울병원 최병옥 교수님과 공동연구를 통해 CMT2의 분자병리기전 규명 및 치료물질 개발을 진행하고 있습니다. |
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| 3) 미토콘드리아 항상성 조절유전자 탐색 및 이를 통한 조직항상성 유지기법 개발 |
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| 그림 3. 초파리 각 조직에서의 미토파지 |
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| 미토콘드리아는 상기한 파킨슨병, CMT2 외에도 알츠하이머성 치매, 당뇨, 암등 다양한 질병의 발병 및 악화에 중요한 역할을 함이 밝혀지고 있습니다. 따라서 본교 생화학교실 윤진호 교수님과의 협력연구를 통해 미토콘드리아의 항상성을 유지하는데 가장 중요한 미토콘드리아 특이적 오토파지 (autophagy)인 미토파지 (mitophagy)를 체내에서 실시간으로 측정할 수 있는 모델초파리를 개발하여 생물학분야 JCR 상위 10% 내 학술지인 FASEB Journal에 보고하였습니다. 이 모델을 통해 초파리의 다양한 생체조직에서 미토파지를 조절하는 유전자들을 찾아내어, 미토파지의 각 조직에서의 역할을 탐색하고 있습니다. |
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